炎症性肠病 (IBD) 是一种病因不明的非特异性肠道炎性疾病，主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。IBD会导致腹泻、腹痛、便血、体重减轻等症状，目前很难根治。临床治疗以糖皮质激素类、水杨酸类和免疫抑制类等药物为主，仅能缓解临床症状，效果不佳且容易复发，长期使用会抑制全身免疫系统，增加患者感染，甚至患某些癌症的风险。炎症性肠病患者的肠道微环境会发生改变，包括肠道菌群失衡以及活性氧 (ROS) 水平升高，导致肠道黏膜损伤。通过清除ROS与调节肠道菌群平衡相结合的策略，恢复健康的肠道微环境，有望从根本上治疗炎症性肠病。近日，来自威斯康星大学麦迪逊分校的胡全银教授团队在Science Advances上发表了题为Mucoadhesive probiotic backpacks with ROS nanoscavengers enhance the bacteriotherapy for inflammatory bowel diseases的最新研究成果：借助益生菌的肠道定植能力递送ROS纳米清除剂到达肠道部位，延长其肠道滞留时间并增强其ROS清除能力；同时在益生菌表面包裹具粘附作用的保护膜，增强益生菌的环境抵抗力和肠道粘附力，调节肠道菌群平衡，通过肠道菌群调节和ROS清除两方面共同作用有效改善肠道微环境，增强炎症性肠病的治疗效果。首先，为清除过量积累的ROS，作者设计合成了具有ROS清除能力的脂溶性分子PPS，并与透明质酸 (HA) 偶联，进而自组装成HPN纳米颗粒，解决了PPS水溶性较差的问题。HPN纳米颗粒具有较强的ROS清除能力，能够保护肠道菌群，如E. coli Nissle 1917（EcN）和E.coli K12，以及肠道上皮细胞免受ROS导致的损伤。为进一步提升HPN纳米粒的治疗潜力，作者将该纳米粒偶联到益生菌EcN表面，借助益生菌的肠道定植能力，有效递送HPN纳米粒到达肠道部位并延长其在肠道部位的滞留时间，达到持续的ROS清除效果。另外，针对益生菌在口服过程中易遭受胃酸及胆汁酸等的侵袭，导致益生菌存活率低，以及肠道的蠕动作用导致益生菌在肠道的滞留时间有限等问题，课题组前期设计开发了单宁酸和L100双层膜包裹策略，显著增强了益生菌对外界环境的耐受性以及对肠道黏膜的粘附作用，提升了益生菌的口服存活率及肠道滞留时间，相关成果发表于Nano Today, 2021, 41, 101291。在此基础上，本研究进一步开发了聚去甲肾上腺素 (NE) 膜包裹益生菌策略（NE-EcN），该NE膜形成物理屏障，保护益生菌抵抗环境侵袭，增强了益生菌的口服存活率；同时NE膜能模拟贻贝足蛋白的粘附作用，赋予益生菌较强的水环境肠道组织粘附能力，进一步延长益生菌在肠道的滞留时间。（图1）在小鼠结肠炎模型中，该策略能够有效缓解小鼠的体重减轻以及结肠组织损伤，减少中性粒细胞浸润，降低肠道ROS水平；同时该方法有效地增加了肠道菌群多样性及丰富度，减少病原菌增殖，增强了益生菌对肠道菌群的调节作用，显著增强了对结肠炎疾病的治疗效果。
图1. HPN-NE-EcN的制备及其治疗炎症性肠病的机理示意图综上，在该研究中，胡教授课题组组合NE膜包裹的益生菌和具有ROS清除能力的HPN，构建了HPN-NE-EcN递药系统。该体系能够持续有效地清除ROS，降低肠道微环境中的ROS水平，保护肠道上皮细胞及肠道微生物免受ROS引发的损伤；同时NE膜能保护益生菌免受环境侵袭且延长了益生菌在肠道的滞留时间，增加肠道微生物多样性，抑制病原菌增殖，有效调节肠道菌群平衡，改善肠道微环境；在结肠炎小鼠模型中该递药体系展现了良好的治疗效果。该研究中，威斯康星大学麦迪逊分校的胡全银教授为文章的通讯作者，课题组博士后研究员刘军为文章第一作者。
原文链接：
http://doi.org/10.1126/sciadv.abp8798
